Kezdetben a Debrecen görögkatolikusai a hajdúdorogi parókiához tartoztak. Ferenc József debreceni látogatása során szóvá tette, “mily nagy hiba, hogy Debrecenben görögkatolikus egyház még szervezve nincsen”. A látogatást követően tehát kezdetét vette egy önálló parókia szervezése.
Firczák Gyula munkácsi püspök a debreceni fiókegyházat önálló parókiává tette, első papjának pedig Papp Jánost nevezte ki 1899. december 2-án. Egy belvárosi bérelt helyiségben működő kápolnát használtak, amit 1900 decemberében szenteltek fel. Az önálló templom építése 1907-ig váratott magára. Az építkezés közel három évig tartott, így a – neo-bizánci stílusú – templomot Firczák Gyula püspök már május 22-én fel is szentelhette az Istenszülő oltalmának tiszteletére.
A következő nagy mérföldkő a parókia életében 1912-ben volt, amikor Miklóssy István, a hajdúdorogi egyházmegye első kinevezett főpásztora, Debrecent választotta székhelyéül. A város viszont nem sokáig élvezhette a püspök „közelségét”, ugyanis 1914. február 23-án a püspökség egy postacsomagot kapott, ami a felbontás közben felrobbant. A merénylet célpontjaként kiszemelt püspök nem tartózkodott a helyszínen, sértetlen maradt, székhelyét viszont áthelyezte Nyíregyházára.
A templomot 1950-’58 között festették ki. A mai formáját akkor nyerte el, amikor a – szentélyt és a templomhajót elválasztó – ikonosztázion elkészült, s a templom 100 éves évfordulóján, 2010-ben megszentelték.
A magyar görögkatolikus egyház, és a debreceni parókia utóbbi éveit leginkább meghatározó történése 2015. március 20-án volt: Ferenc pápa Debrecen székhellyel megalapította a sajátjogú, önálló metropoliát. Így mondhatni „visszaállt a régi rend”, hiszen a hajdúdorogi – immár – főegyházmegye püspöke városunkba költözött vissza.